一.中国酒文化及对人们健康的影响俗话说:“酒逢知己千杯少”,“无酒不成席”。在中国,酒有5000多年的悠久历史,已经成了人们生活中必不可少的一部分。待客要备酒、红白喜事要喝酒,逢年过节更要喝酒,……。特别是改革开放30年来,人民的物质生活水平明显提高,加上人们对饮酒的误区,如酒有镇痛护心作用、保暖御寒、解闷消愁、催眠等,显示了酒在人们生活中的重要地位,酒的消耗量每年明显增加。然而,在人们畅饮之余,我们必须面对现实问题: 2006年世界卫生组织数据表明,中国每年至少有11万人,因过量饮酒导致酒精中毒死亡。2008年1月,中国保健协会和中华医学会关于《中国25省民众健康饮酒状况调查》报告, 65.39%的受访者非健康饮酒,0.51%饮酒者具备正确饮酒观念。67.59%的被访者承认过量饮酒有害健康,但由于不良的饮酒“文化”的影响,如喝酒必须尽兴,酒品看人品,酒量看胆量,将酒量与个人素质联系在一起,更有一些不良的社会风气,如喝酒铺前程,喝酒才能生官发财等。这些现象导致人们的个人行动和潜意识就纵情畅饮。长期过量饮酒,必然对人们的身体造成危害。因此,我们必须科学、健康的饮酒。目前专家认为,健康饮酒对身体没有危害。为此,中华医学会发布了国内《饮酒指南》,督促人们要健康喝酒。《饮酒指南》指出,健康饮酒指每天饮酒量不超过15克酒精。过量饮酒,可以导致酒精性肝损害,包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化,少数人甚至可发生肝癌。然而,在中国,过量饮酒没有统一的标准,25岁至65岁的男性应酬多,喝酒的机会多。一般而言,过量饮酒指男性每天饮酒量超过40克酒精,女性超过20克酒精。二. 酒精性肝病患者的日常生活及注意事项长期过量饮酒,由于酒精代谢产物乙醛对肝细胞的毒性作用,导致酒精性肝损害。酒精性肝损害是一个慢性逐步发展的过程,早期表现为酒精性脂肪肝,大部分患者没有明显的症状,常常是健康体检时发现。如果不控制饮酒,可发展为酒精性肝炎,患者出现肝区疼痛、消化不良、食欲不振、腹胀等症状,检查肝功能异常。此时若不及时治疗或严格控制饮酒,很容易发展成为酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化,出现腹水、消化道出血等。酒精性肝病患者,在不同的疾病阶段,可出现营养代谢紊乱,如合并糖尿病、心肾脏疾病。因此,酒精性肝病患者良好的日常起居比药物治疗更重要。(一)酒精性脂肪肝此阶段,患者常伴有代谢综合征,如高血压、高血脂,糖尿病或糖耐量异常。一份调查报告表明,脂肪肝的患病率与糖尿病同步上升。在脂肪肝中,糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、冠心病、中风等心血管疾病的发生风险显著升高。因此,此阶段患者的日常生活要科学、合理。1.严格控制饮酒量:实际生活中,酒在人们日常生活中是很难控制的,要求这些人群完全戒酒几乎不可能。单纯酒精性脂肪肝患者控制饮酒量是关键,但是,对于这些人群酒控制到什么程度最合适呢?目前无统一的认识,建议这类人群饮酒量不超过健康饮酒量的标准,并且减少饮酒次数。如果合并其它肝损害的因素,如肝炎病毒感染、药物性肝损伤等,戒酒是关键。酒精性脂肪肝在戒酒1 2月后可逐渐恢复正常。2.良好的饮食习惯:一定要注意饮食调养,低脂饮食,多吃新鲜蔬菜和水果,平衡膳食。维持血脂、血糖的正常代谢状态。忌食油腻,少吃甜食和辛辣食品。适当选吃“食性寒凉”食品,如黄瓜、冬瓜、苦瓜、豆芽、西瓜等。吃饭、睡眠、休息、活动,都要有一定规律,养成良好的生活习惯。3.良好的心情:不能借酒消愁。一种美好的心情,比十副良药更能解除生理上的疲惫和痛楚,要调节好自己的心情,保持健康乐观的精神,以及坚强意志和信心。如果单纯酒精性脂肪肝,这些人群大部分不需要特殊治疗,但要定期到医院检查身体,发现异常,及时治疗。如果合并代谢综合征,必须在专科医生的指导下,适当药物治疗。4.良好的生活方式:生命在于运动,加强运动。根据自己的体力和耐力,选择合适的体育运动。劳逸结合,适当活动,但不能过度劳累。选择一些适合你的运动项目,比方说打乒乓球、游泳、太极拳、慢跑,把四肢调动起来,同时生活要有规律性,保证充足的睡眠。(二)酒精性肝炎此阶段,绝大部分患者可同时伴有脂肪肝,这些患者常有临床症状,肝功能异常,需要到医院检查。严格控制饮酒量。俗话说:"三分治,七分养"。即所谓"养生"之道,包括合理的营养、良好的心情和适当的休息。1.戒酒是关键:国内的研究显示,酒精肝患者在完全戒酒2~4周后,多数可表现组织学和肝功能明显改善,甚至可恢复正常。因此,此阶段除了药物辅助治疗外,必须戒酒。2.保持良好的生活习惯和生活方式。3.保持充足睡眠和良好的心情。4.根据体力,适当运动。(三)酒精性肝硬化此阶段可同时伴有酒精性脂肪肝、酒精性肝炎;绝大部分患者伴有不同程度的营养不良。戒酒及改善营养是关键。阻止或逆转肝纤维化进展、减少并发症、提高生活质量。1.完全戒酒是关键:戒酒对代偿性和失代偿性肝硬化患者5年生存率均有明显提高。因此,此阶段除了药物辅助治疗外,必须完全戒酒。2.注意饮食一定要注意饮食调养,低脂饮食,多吃新鲜蔬菜和水果,平衡膳食。酒精性肝硬化患者存在不同程度营养不良,尤其要补充适量的优质蛋白质如瘦肉、鸡蛋等。对于失代偿期肝硬化容易发生肝性脑病的患者,应避免高蛋白饮食。但是,可在肠道通畅情况下,选用优质植物蛋白,以防止血氨升高。进食时细嚼慢咽,切忌暴饮暴食,忌粗糙食物,忌食生拌菜,粗纤维蔬菜,忌食过热、酸、辣等刺激性食物,不饮浓茶、咖啡等。药片口服应研磨冲服。3.良好的心情和战胜疾病的信心:要调节好自己的心情,保持健康乐观的精神,以及坚强意志和信心。中医认为,七情不可为过,过激会损伤脏器。如“怒伤肝、喜伤心、思伤脾、忧伤肺、恐伤肾”等。如果性格顽强,心胸开阔,就会减轻病痛,增强机体免疫功能,将有利于肝病的治疗和恢复。4.良好的生活习惯:(1)根据体力,适当运动,做轻体力活动。(2)避免腹部用力,提重物,避免大喜大悲。(3)勿用力咳嗽。(4)保持大便通畅,避免大便干燥,必要时应用缓泻剂,防止排便用力、增加腹内压。(5)睡眠充足:保证每晚睡8小时,午休1小时就可以了。久卧会造成新陈代谢下降,营养障碍,气血不畅, 筋脉不舒,所以不能长久卧床。睡眠姿势除饭后一般以右侧卧为佳,可使睡眠安稳、舒适、自然。如果入睡困难,入睡前用热水泡脚,做保健按摩或气功,都可诱导入睡,保证睡眠质量。(6)尽可能参加力所能及的群体活动。还要多和医生、病友交流,适当参加文体活动,调整好心态,有时比药物治疗更重要。
为了阐明HBV感染患者不同临床阶段BCP/PC区点突变模式及PreS区缺失突变规律,并探讨其临床意义。方我们研究了慢性HBV感染患者180例。其中,无症状HBV携带13例,慢性乙型肝炎75例,HBV相关肝硬化及肝癌分别为62、30例。结果发现, BCP/PC区点突变包括nt 1753、nt 1762 、nt 1764 、nt 1776 、nt 1803、nt 1846 、nt 1896。HBV携带者、慢性乙型肝炎、HBV相关肝硬化及肝癌患者nt 1762(1764)点突变率分别为 7.7%、68%、72.7%(68%)及90.9%(81.8%),肝癌患者G1896A突变频率占54.6%。A1762T+G1764A联合突变占36%;A1762T、G1764A、G1896A联合突变占11%;T1753A/C、A1762T、G1764A、G1896A占发生率为7%。克隆测序发现,肝硬化及肝癌患者BCP区起始点A1727G点突变率分别为72%、63%。HBeAg阴性患者存在更多的基因变异(P=0.022),G1776A和G1896A突变是HBeAg阴性的独立预测因素,P<0.05。BCP区点突变与HBeAg阴性无明显关系。肝硬化和肝癌患者Pre-S基因缺失突变频率最高,肝癌及肝硬化患者PreS1、PreS2及PreS1+S2缺失频率分别为7.1%、71.4%、7.1% 及41.2%、58.8%、29.4%,P<0.05。结论认为, A1727G、A1762T、G1764A及A1762T/G1764A联合突变、PreS缺失在HBV相关肝硬化及肝癌患者多见,可能是肝脏疾病进展的危险因素,G1776A和G1896A突变是HBeAg阴性的独立预测因素。BCP/PC点突变及PreS区缺失可能为肝癌发生的早期预测因素,值得进一步研究。
非酒精性脂肪日益增加,而由于此原因导致的肝硬化发病率日益增多,临床表现与乙肝肝硬化存在差异,本研究旨在探讨非酒精性脂肪性肝硬化的临床特征。回顾性分析20例非酒精性脂肪性肝硬化初治住院患者的临床资料,以30例乙肝肝硬化初治住院患者作为对照,记录患者性别、年龄、白细胞、血小板、凝血酶原活动度、凝血酶原国际标准化比率、总胆红素、白蛋白、胆碱脂酶、尿素氮、肌酐、电解质(血钾、钠、氯)、甲胎蛋白、腹部超声及胃镜等临床数据,计算MELD评分,比较两组间的差异。结果发现,非酒精性脂肪性肝硬化组平均年龄为69.15±13.84岁,明显高于对照组(48.67±15.09岁,p<0.05);男性占35%(7/20),女性占65%(13/20),对照组男性占80%(24/30),女性占20%(6/30);白细胞及血小板值分别为3.15±0.86×109/L、57.33±21.48×109/L,与对照组(3.26±0.75×109/L、54.71±23.09×109/L)相比无明显差异(p>0.05);凝血酶原活动度为75.26±8.57%,明显高于对照组(52.37±10.86%,p<0.05),凝血酶原国际标准化比率为1.03±0.25,显著低于对照组(1.44±0.31,p<0.05);总胆红素、白蛋白、胆碱脂酶分别19.28±9.54umol/L、34.68±5.97g/L、3652.55±763.21U/L,与对照组相比存在明显差异(41.53±26.08umol/L、28.59±10.46g/L、2850.13±1073.88U/L,p<0.05);电解质紊乱占5%(1/20), 明显低于对照组63.3%(19/30,p<0.05);尿素氮、肌酐分别为5.03±1.76mmol/L、78.71±19.08umol/L, 明显低于对照组(8.59±6.34mmol/L、97.52±40.86umol/L,p<0.05);甲胎蛋白为5.87±4.51ng/ml, 明显低于对照组(19.06±17.35ng/ml,p<0.05);腹部超声见大量腹水占35%(7/20), 中量腹水占40%(8/20),少量腹水占10%(2/20),无腹水占15%(3/20),对照组腹部超声见大量腹水占30%(9/30), 中量腹水占43.3%(13/30),少量腹水占16.7%(5/30),无腹水占10%(3/30),两组间无明显差异(p>0.05);胃镜见重度食管静脉曲张占50%(10/20), 中度食管静脉曲张占35%(7/20),轻度食管静脉曲张占15%(3/20),对照组胃镜见重度食管静脉曲张占36.7%(11/30), 中度食管静脉曲张占40%(12/30),轻度食管静脉曲张占16.7%(5/30),无明显静脉曲张占6.7%(2/30),两组间无统计学差异(p>0.05);MELD评分为7.69±3.46,显著低于对照组(16.54±9.50, p<0.05)。因此我们认为:非酒精性脂肪性肝硬化的临床特征为年龄大、女性多见、肝功储备及肾脏功能较好、电解质紊乱及肝肾综合征等并发症少见,预后相对良好,脾功能亢进、食管静脉曲张、腹水等门脉高压表现与乙肝肝硬化相似。
近年来研究发现,乙型肝炎病毒Pre-S基因缺失与肝病进展有关;同样,HBV变异或耐药与肝硬化及肝癌的危险性增加有关。Marschenz S等发现,肝硬化进展与复杂HBV变异的累积有关,表现为病毒复制增强、病毒蛋白表达缺失及定位异常。Kalinina T也发现,Pre-S基因缺失,可诱导HBsAg在肝细胞的内质网堆积,严重阻碍HBV颗粒分泌,是HBV基因缺失变异导致肝功能衰竭的重要因素。我们课题组研究也发现,Pre-S基因缺失均发生于C基因型患者,Pre-S2(Pre-S2氨基酸末端)是北京地区HBV基因缺失突变的高发区域,肝癌、重型肝炎及肝硬化患者Pre-S2缺失频率明显增高。因此,Pre-S2基因缺失可能是肝脏疾病发展的重要原因,但是,Pre-S2基因缺失的因素目前仍不完全清楚,临床合理、科学使用抗病毒药很重要。
随着对原发性肝癌分子发生机制的深入研究,一种新的治疗手段——基因治疗引起了越来越多的关注。原发性肝癌的基因治疗策略包括:免疫调节基因治疗、促细胞凋亡的基因治疗、抗血管生成基因治疗、修正癌基因表达及溶瘤细胞的基因治疗。目前很多临床研究显示,将基因治疗和传统治疗相结合有助于提高原发性肝癌患者的治疗效果、延长生存时间。
肝硬化低钠血症当前的定义是血钠<130 mmol/L,其发生率是21.6% 。如果以血钠正常参考范围下限<135 mmol/L界定,则其发生率是49.4%[16]。肝硬化低钠血症是一种较严重的代谢异常。肝硬化低钠血症有2种类型:一种是低容量性低钠,常因胃肠道丢失或过度利尿使水、钠从肾排出,导致细胞外液减少,表现为血容量减少伴低血钠,无浮肿、腹水、脱水貌及肾前性肾功能衰竭。另一种是稀释性低钠,又称高容量性低钠,是由于肾排水障碍,导致水潴留与钠潴留不成比例,稀释性低钠血症对于肝硬化患者后果更加严重。近年对肝硬化水排泄调节机制的研究表明,血管加压素(VP)是导致水潴留的主要因素。因此,血管加压素受体拮抗剂(VRAs)类药物又称ADH 受体拮抗剂得到关注。此类药物选择性抑制位于集合管主细胞VP的V2受体,直接对抗抗利尿激素的作用[16-17]。在健康人,VRAs呈明显的剂量依赖性,可使尿量增加伴尿渗透性的降低。与常规利尿剂相反,健康人应用VRAs后不增加尿钠排出。有研究观察用VRAs,如利伐普坦(1ixivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、萨特普坦(satavaptan)是否可有效改善低钠血症患者的血钠水平[18-20]。这些研究结果一致显示短期应用VRAs可显著改善低钠血症。托伐普坦治疗肝硬化腹水低钠血症患者在美国已经得到FDA的批准,国内正在Ⅱ期临床试验,初步效果值得肯定。低钠血症日益受到临床医师的重视,其与肝硬化的发生、发展及预后有密切关系,对于低钠血症的治疗是肝硬化综合治疗的重要组成部分。
1.肥胖-脂肪肝发生率逐年增加20世纪60年代酒精性肝硬变与其他病因所致的肝硬变相比,欧洲占42%,美洲66%,亚洲11%,而中国不足5%。但近30年来,随着生活水平的提高、饮食结构的改变和酒精消费的日益增长,酒精肝和脂肪肝的发病率迅速上升,占肝硬化病因的15%~20%。引起脂肪肝的病因是多种多样的,但其中最重要的是肥胖、饮酒、糖尿病。我国普通人群脂肪肝的发生率为10%,而肥胖者脂肪肝发病率为50%~75%。上海市对4009名机关干部的调查发现,肥胖者达31.6%,Ⅱ型糖尿病患者合并脂肪肝发生率为40%~50%,嗜酒者脂肪肝发生率57.7%;50岁以上者脂肪肝发生率为24.5%。北京地区2004年14家单位体检发现,居民脂肪肝发生率从1998年23.2%逐年增加,2003年为26.2%。最近,广东地区脂肪肝流行病学调查结果显示,城市人口脂肪肝患病率为17.5%,而体重指数在23-28的超重人群中,31.9%人群患脂肪肝,肥胖人群脂肪肝发生率为55.4%。因此,肥胖是酒精及非酒精性脂肪肝的主要原因。中国肥胖人群逐年上升(以BMI>25为肥胖的标准:图1)。2009年北京市调查发现,以BMI>28为肥胖的标准:北京人体重超重36.4%, 肥胖13.5%。因此,肥胖-饮酒-脂肪肝已经成为中国肝脏疾病的第二大病因。近年来国内外研究提示,儿童肥胖及脂肪肝发生率明显增加。1995年日本学者报告:4~12岁儿童NAFLD患病率为2.6%,83%肥胖儿童B超证实脂肪肝,其中24%患儿ALT增高。美国学者研究也得到了相似的结果2.慢性病毒性肝炎合并脂肪肝逐年增加肝炎病毒感染是我国肝脏疾病的主要原因,全约20亿人有HBV感染证据。在慢性HBV感染者中,约15%~25%最终将死于与HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。2006年,卫生部开展了全国人群乙型肝炎血清流行病学调查显示,全国 1~59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%(2002年全国乙型肝炎血清流行病学调查结果,HBsAg流行率为9.09%)。其中,1~4岁人群乙肝表面抗原携带率为0.96%,5~14岁人群为2.42%,15~59岁人群乙肝表面抗原携带率达8.57%。然而,丙型肝炎发病率在病毒性肝炎中呈明显的上升之势,1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查,人群抗-HCV阳性率为3.2%。临床研究表明,感染HCV 7年至50年后肝硬化发生率为0.3%~55.0%,肝癌发生率为0~23%,平均感染20年后,肝硬化发生率约为10%~15%。那么,肥胖-脂肪肝-代谢综合征在慢性病毒性肝炎疾病进展中起什么作用?已有研究报道,50%左右的成人CHC患者伴有肝细胞脂肪变[7],在儿童亦大约10%的CHC患者同时合并NASH(非酒精性脂肪肝)。在排除了肝细胞脂肪变的常见病因(包括肥胖、糖尿病、高脂血症和嗜酒等)后,仍有30% CHC患者存在肝细胞脂肪变。早期文献报道约有27% ~51%的CHB患者存在肝细胞脂肪变,不同国家NAFLD在CHB中的检出率差别较大。我国的流行病资料显示,CHB患者中肝脂肪变患病率为14%且有逐年增高趋势。但大多数研究认为CHB中的脂肪变明显低于CHC。近年来由于NAFLD的发病率逐年增加,导致CHB合并脂肪肝患者明显增多。慢性病毒性肝炎患者肝脂肪变的严重性与肝纤维化程度呈正相关,肝脂肪变的危险因素还可增加CHC患者肝硬化及肝细胞癌的发病率。